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Las sirtuinas y su efecto de prolongar la vida

Ahora se sabe que los efectos de las sirtuinas sobre la longevidad no están tan claros en mamíferos, aunque sí está demostrado que sus efectos ayudan a la protección contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento


21/10/2011

Hace apenas unos pocos años se empezó a hablar de las sirtuinas como una proteína con capacidad para hacernos alargar la vida. Sin embargo, un reciente estudio publicado por la revista Nature echa por tierra esta afirmación. Recientes investigaciones han demostrado que había un error en los experimentos iniciales realizados con las sirtuinas, y que éstas nada tienen que ver con la longevidad, ni que la restricción de calorías pueda alargar la vida.

Estos estudios pueden hacer daño a muchas marcas cosméticas que se lanzaron en lo últimos años a publicitar sus cremas y tratamientos antiaging a base de sirtuinas. Sin embargo, a pesar de que no cumplan con un efecto de alargamiento de vida, las investigaciones con sirtuinas sí han confirmado sus grandes efectos beneficiosos para nuestra salud.

Las sirtuinas son una clase de enzimas que afectan al metabolismo celular regulando la expresión de ciertos genes. El nombre proviene de Silent mating type Information Regulation two (SIR2), un gen responsable de la regulación celular en el interior de las levaduras. En los animales existen siete genes similares que pertenecen a la familia de las sirtuinas, denominados SIRT1 hasta SIRT7, siendo el SIRT1 el considerado más similar al SIR2 de la levadura, y sobre el que recae la mayor atención de los científicos. Su éxito como fórmula antienvejecimiento apareció hace pocos años, a raíz de unos estudios con gusanos y moscas. Se comprobó entonces que, gracias a ella, se prolongaba la vida retrasando el envejecimiento de estos insectos y anélidos. Por esta razón se bautizó a las sirtuinas como los genes de la longevidad.

El campo de investigación antienvejecimiento centrado en las sirtuinas se inició con la descripción, por parte del grupo de Lenny Guarente del MIT de Boston, del efecto prolongador de la vida del gen SIR2 en levaduras. Más tarde se estudiaron sus efectos con otros organismos modelo simples, como la mosca (Drosophila melanogaster) y el gusano (Caenorhabditis elegans). Las conclusiones de estas investigaciones fueron que el efecto de la restricción calórica activada por las sirtuinas era la única fórmula capaz de retrasar de manera efectiva el envejecimiento. La aparición del resveratrol como activador de las sirtuinas aumentó la hipótesis de utilizar la restricción calórica como medio para alargar nuestras vidas.
A partir de estos descubrimientos, la investigación antienvejecimiento a través de las sirtuinas creció con fuerza, y se popularizaron cientos de cremas y complementos nutricionales que basaban sus campañas publicitarias en aquellos supuestos resultados científicos. Esta línea de investigación supuso una inversión cercana a los 1.000 millones de dólares por parte de la industria farmacéutica.

Las investigaciones de Leonard Guarente fueron la continuación de unas investigaciones iniciadas en 1935 por Clive McCay, de la Universidad de Cornell. McCay sometió a ratones a una dieta baja en calorías, añadiendo vitaminas y minerales al poco pienso que se les suministraba con el fin de evitar la desnutrición. La conclusión de sus experimentos es que estos roedores aumentaban su esperanza de vida en un 25% más.
A partir de entonces, diversos estudios comprobaron que la reducción calórica en un 30% o 40% prolongaba la vida de diferentes organismos vivos, además de prevenir dolencias propias de la edad avanzada en todas las especies.

Pero fue hace 10 años, a partir de las investigaciones de Guarente, cuando se descubrió que la activación de la principal sirtuina, SIRT1, era suficiente para prolongar la vida de la levadura de la cerveza. A partir de entonces, laboratorios de todo el mundo han comprobado que el gen SIRT1 tienen el mismo efecto en gusanos, moscas y ratones, alargando su vida hasta un 50%. Como conclusión, determinaron que este gen aumentaba la longevidad incluso en organismos tan diferentes como hongos, insectos, anélidos y mamíferos.

Las investigaciones de Guarente con el SIRT1 demostraron que es una proteína capaz de modificar a muchas otras proteínas, y que lo hace en respuesta al indicador universal del estado energético de toda célula: un derivado de la vitamina B3 llamado NAD. El equipo de investigación determinó que SIRT1 podía ser el nexo entre los genes de la longevidad y los efectos de la restricción calórica.

El español Pere Puigserver, del Instituto del cáncer Dana-Farber de la Universidad de Harvard, siguió con esta línea de investigación y demostró que la restricción calórica elevaba los niveles de NAD del hígado de los mamíferos, estimulando la actividad de SIRT1. Según Puigserver, la conexión entre la longevidad y la escasez de comida se podía deber a que el proceso evolutivo del envejecimiento estuviera controlado por un programa genético, siendo la escasez de nutrientes quien controlara la actividad de esos mismos genes conservados.

Con todo este panorama apareció una figura clave para la investigación de las sirtuinas. Se trata de David Sinclair, un investigador que se unió al laboratorio de Lenny Guarante para el estudio de las sirtuinas y la restricción calórica. En poco tiempo destacó en este campo y en 1999 se estableció como investigador independiente en la Harvard Medical School, donde comenzó a desarrollar sus propios proyectos para dilucidar los mecanismos moleculares que permitían la prolongación de la vida tras restricción calórica. Por entonces ya se habían descubiertos los genes homólogos al SIR2 de levadura en el gusano, la mosca, el ratón y hasta en el humano (los ya citados SIRT1 hasta SIRT7).

En el año 2003, el equipo de Sinclair identificó moléculas de pequeño tamaño que eran capaces de activar las sirtuinas prolongando la vida de la levadura hasta un 70% más del período de vida normal. La molécula que mayor actividad mostraba en la sirtuina SIRT1 era el resveratrol. A estos resultados siguieron otros similares en gusanos y moscas y todo parecía indicar que el resveratrol era un producto capaz de prolongar la vida de organismos superiores. Sinclair fundó en 2004 Sirtris, una empresa dedicada a desarrollar fármacos que tuviesen una actividad estimuladora de las sirtuinas pero con las características farmacodinámicas apropiadas para su uso farmacéutico y comercial.

En 2006, Sinclair y el español Rafael de Cobo, del National Institute on Aging, publicaron un artículo donde se describían los efectos protectores del resveratrol frente a enfermedades metabólicas y su efecto prolongador de la vida en ratones alimentados con una dieta rica en grasas. Este artículo tuvo gran repercusión mediática y Sinclair comenzó a promocionar la conexión entre el resveratrol del vino, las sirtuinas y el antienvejecimiento.

Llegados a este punto, las investigaciones científicas parecían apoyar las hipótesis de Sinclair de que un gen como la sirtuina, conservado en los organismos vivos a lo largo de la evolución, eran capaces de activarse en respuesta a condiciones desfavorables o de supervivencia (como las inducidas por restricción calórica) a la espera de condiciones más adecuadas, lo que conllevaría a la prolongación de la vida.

El resveratrol parecía el agente activador ideal para estos genes, mimetizando la restricción calórica y logrando establecer el mismo tipo de respuesta sin necesidad de reducir la ingesta de calorías. Sin embargo, el propio Sinclair admitía poco tiempo después que los exitosos logros conseguidos en los ratones era imposible obtenerlos en los humanos, ya que serían necesarios miles de litros de vino diarios para alcanzar las dosis administradas a los ratones.

Sinclair se centró entonces en el desarrollo de nuevas moléculas de síntesis que ofrecieran, sobre las sirtuinas, una actividad similar a la del resveratrol. De esta forma nacieron los STACs (compuestos activadores de sirtuinas), bajo las denominaciones SRT501, SRT581, etc. Sin embargo, la FDA nortemaricana le prohibió ensayar el efecto de los STACs sobre el envejecimiento en personas, porque no está considerada como una enfermedad. Por tal motivo, Sirtris, la empresa de Sinclair, se centró con las STACs en el estudio de enfermedades como la diabetes o el cáncer, aunque sin olvidar nunca el factor antienvejecimiento, ya que continuaba con las investigaciones sobre ratones para ralentizar su envejecimiento a través de los STACs.

En 2008, la multinacional farmacéutica GlaxoSmithKline (GSK) adquirió Sirtris por 720 millones de dólares. El pastel que ofrecía Sinclair era demasiado goloso y más cuando Johan Auwerx y su equipo de la Ecole Polytechnique Fédérale de Lausana demostró que el SRT1720 imitaba en pruebas con ratones todos los efectos beneficiosos de una dieta baja en calorías. El fármaco utilizado previno por completo el engorde de los ratones tras varias semanas de dieta rica en grasas, además de evitar que desarrollaran resistencia a la insulina y el daño cardiovascular. La activación de SIRT1 promovía acciones antiinflamatorias y una mejora metabólica global en situaciones de obesidad e intolerancia a la glucosa.

Tras el informe publicado en Nature, ahora se sabe que los efectos de las sirtuinas sobre la longevidad no están tan claros en mamíferos, aunque sí está demostrado que sus efectos ayudan a la protección contra las enfermedades relacionadas con el envejecimiento (diabetes, cáncer o neurodegeneración). Un reciente estudio dirigido por el profesor Li-Huei Tsai revela que las sirtuinas también pueden mejorar la memoria y capacidad intelectual, algo que podría conducir a nuevos fármacos para la enfermedad de Alzheimer y otros trastornos neurológicos.

Igual las sirtuinas no alargarán la vida, pero se ha demostrado que son claves para la salud y que su campo de investigación no ha hecho más que empezar.

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